公元前60年,匈奴虚闾权渠单于病死后,引起了内部分裂。由五单于争立的混战发展至呼韩邪单于和郅支单于的相互攻伐。公元前53年,呼韩邪单于附汉,在西汉军队帮助下,打败郅支单于,占领了匈奴故地,称为东匈奴。郅支单于西逃于今吉尔吉斯斯坦境内,成为西匈奴。
公元前44年,康居王因数为乌孙(西域国名,都赤谷城,在今吉尔吉斯斯坦伊塞克湖东南)所困,欲联合西匈奴击乌孙。郅支单于遂引西匈奴到康居东部筑城而居,路上死亡甚众,仅余三千余人。此后,郅支单于数击乌孙,又勒索大宛(西域城国,都贵山城,今乌兹别克斯坦卡散赛)等国,令其每岁纳贡。四方少数民族都来投靠,还斩杀了汉朝使节谷吉。
郅支单于自知有负于汉朝,害怕汉朝出兵报复,就向西跑到康居(今新疆北境至中亚)。康居王尊敬郅支,将女儿给他做妻子。郅支便借兵多次袭击邻国乌孙,杀掠人口,抢夺牲畜财物。乌孙不敢还击,而是远远地逃避,于是郅支拥有千里之远的势力范围,自以为大国之主,很不尊重康居王,竟在一怒之下杀死了康居王的女儿、贵人等数百人,还把一些尸体肢解后扔进都赖水中。同时他又派出使者到阖苏、大宛等国,胁迫它们年年给他进贡,那些小国不敢不给。汉朝也曾三次派出使者到康居,索要使者谷吉等人的尸体,郅支非但不给,而且侮辱汉使,以嘲讽的口吻说:“居困厄,愿归计强汉,遣子入侍。”汉使听出他的言外之意,还有取代汉皇帝的野心,真是狂妄至极。
公元前36年,汉朝西域都护骑副都尉陈汤深忧郅支单于势力危及西汉对西域的控制,说服了都尉甘延寿,矫诏发西域城郭诸国兵及汉屯田吏卒四万余人,分六校(即六队)击郅支单于。三校从南道越葱岭(今帕米尔高原和喀喇昆仑山总称),经大宛至康居;另三校由陈汤和甘延寿率领经北道入赤谷,过乌孙,进入康居界,至阗池(今吉尔吉斯斯坦伊塞克湖)西。时康居王抱阗率数千骑袭掠乌孙赤谷东,杀千余人,抢牲畜甚多。陈汤令西域诸国兵击之,杀四百六十多人,解救被俘民众四百七十多人,并获牛、马、羊作为军食。
入康居界后,令士卒不得抢掠,至郅支城(郅支单于在康居所筑城池)60里止营。捕得康居贵人,了解城内情况。次日距城三十多里止营。第三日,距城3里布阵。郅支单于以数百人披甲守城,向汉军呐喊。百余骑兵在城外往来,步兵百余夹城门列阵。汉军以弓、弩射郅支城下骑、步兵,其骑、步兵皆入城内。汉军又以持盾者在前,持长兵器和弓、弩者在后,向城下进攻,仰射城上守军,并烧毁土城外木城。当夜,匈奴骑兵数百欲出城反击,被汉军射杀。郅支单于亦被汉军射伤,诸阏氏也多被射死。
半夜,汉军攻入土城。时康居兵万余骑环城十余处援救郅支单于,但惧怕汉军,不敢战。天明,康居兵退却。汉军攻入城中,四面纵火。郅支单于受重伤而死。西匈奴崩溃,并不知所终,漠北又成为一个匈奴的状态。
郅支被杀之后,呼韩邪单于既为消灭政敌而高兴,又畏惧汉朝的威力。公元前33年农历正月,呼韩邪单于第三次入长安朝汉,并表示愿娶汉女为阏氏。汉元帝也愿意用婚姻的形式巩固汉、匈之间的友好关系,就以宫女王嫱配他为妻。
至此,汉朝最后消灭了虎视西域的敌对势力。在以后近40年岁月里,西域基本维持着和平状态,汉匈战争也画上了休止符,中西交通也畅通无阻。陈汤为官虽有不少劣迹,但他矫诏兴兵、平灭郅支的功绩还是应当肯定的。